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【熱門應用】WAVE基于GCI技術的分子相互作用動力學分析在藥物開發中的應用

更新時間:2023-06-29       點擊次數:1496

Creoptix公司,光學生物傳感器企業,2022年加入馬爾文帕納科,擁有zhuan利的光柵耦合干涉(GCI)技術,開創新一代動力學,實現了在更廣泛的樣品范圍內提供更高質量的分子結合親和力數據和動力學數據。


具備先進的GCI技術的WAVE系列分子互作分析儀,究竟能為生物開發領域帶來什么樣的支持呢?他和傳統的分子互作技術相比又有哪些差異和優勢呢?本文將針對以上問題予以解答。



1. 關于光柵耦合干涉技術(GCI)


光柵耦合干涉技術(Grating-Coupled Interferometry, GCI)是一種近年發展起來的具有高靈敏度的基于芯片的非標記生物傳感器技術,它區別于依賴熒光和免疫等標記分子的傳統分子間相互作用技術。


通過一次GCI實驗,用戶可以快速、準確、可靠的獲取一整套描述分子間相互作用的信息,包括并不限于結合有無、結合特異性、描述結合強弱的親和力KD或鍵合常數KA、描述結合快慢與穩定性的動力學常數(結合速率常數ka與解離速率常數kd)、樣品活性濃度、分子間結合機制以及理論熱力學信息(范德霍夫焓變)等。GCI技術的商業化產品是Creoptix WAVE系列(2022年初被馬爾文帕納科收購作為旗下Label-Free分子互作分析平臺的一員)。


 GCI技術具有高靈敏度、分析物的分子量無下限以及捕獲快速解離動力學等優勢,改進了基于片段的小分子篩選和動力學分析,與無堵塞的流路集成芯片配合使用,加速了藥物開發的過程。


圖片

圖1 光柵耦合干涉技術(GCI)示意圖



2. 弱相互作用也能得到很好的數據


在基于片段的篩選中發現的弱結合物通常是根據親和力而不是動力學進行排名的,因為它們的解離速率常數kd非常快,這是傳統的SPR儀器無法解決的問題。然而,由于具有超快速的流路切換時間,Creoptix WAVE系統可以提供出色的分辨率,在高達10 s-1的解離速率下仍然能夠可靠地確定動力學,提供了一個多功能的片段藥物篩選和分析平臺。


使用4PCZ WAVE芯片固定淀粉樣纖維蛋白(Amyloid Fibrils),小分子硫黃素(ThT,319 Da)以4種濃度(50 mM ~ 6.25 mM)注入,擬合后顯示出10 s-1左右的解離速率常數。


圖2 淀粉樣纖維蛋白與硫黃素的結合分析


下圖為在PCP WAVE芯片上捕獲的6-mer寡核苷酸(1.7 kDa)與其互補的ssDNA結合的傳感圖,擬合后顯示出10 s-1左右的解離速率常數。


圖3 寡核苷酸與其互補的ssDNA的結合分析



3. 創新的waveRAPID技術


加快藥物發現的早期階段對于更快地將新藥送到患者手中至關重要。為了滿足用戶需求,Creoptix推出了測量動力學的新方法。在傳統的動力學實驗中,分析物以不斷增加的濃度被注入,每次注射的持續時間一樣。然而,Creoptix創新的waveRAPID (Repeated Analyte Pulses of Increasing Duration)技術通過以不同時長注入單一濃度的分析物,不斷增加在芯片表面的脈沖時間來進行動力學分析,該方法免去了濃度梯度的稀釋步驟,大大減少了人為稀釋誤差和實驗前的準備時間。


圖4 waveRAPID與傳統動力學的方法比較


用waveRAPID和傳統的多循環動力學測量小分子化合物FUR(分析物)與碳酸酐酶CAII(配體)的結合。使用WAVEcontrol軟件的“Direct Kinetics"分析,兩種方法都能提供高度一致的結果。


圖5 waveRAPID與傳統動力學的數據比較


使用waveRAPID技術,在18小時內完成了對90個小分子的動力學分析,圖中顯示的結果為篩選過的具有低統計學誤差的速率常數,突出展示了三種不同結合強度的相互作用的傳感圖和擬合圖。


圖6 小分子藥物苗頭化合物的waveRAPID動力學篩選



結論

Conclusion


通過Creoptix WAVE所提供的親和力和動力學信息能夠表征藥物結合的詳細動力學機制,為開發具有高選擇性的藥物提供了理論基礎,使得未來藥物設計中的計算和實驗更加合理化。提高通量是藥物發現過程中經常提到的需求,使用waveRAPID技術大大縮短了總測量時間,在藥物發現領域得到了廣泛應用。


參考文獻

[1] Kartal O, Andres F, Lai MP, et al. waveRAPID-A Robust Assay for High-Throughput Kinetic Screens with the Creoptix WAVEsystem. SLAS Discov. 2021; 26(8): 995-1003.


[2] FitzGerald EA, Butko MT, Boronat P, et al. Discovery of fragments inducing conformational effects in dynamic proteins using a second-harmonic generation biosensor. RSC Adv. 2021; 11(13): 7527-7537.


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